墨蝶呤还原酶（SPR）抑制剂的研究进展

英国威廉希尔公司 关雨晴博士

墨蝶呤还原酶；四氢生物蝶呤；SPR抑制剂；镇痛药

墨蝶呤还原酶（Sepiapterin Reductase，简称SPR）是一种由两个亚基组成的同型二聚体[1]，在四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，简称BH4）的生物合成中起着重要作用（如下图所示）。其中，四氢生物蝶呤（BH4）属于芳香族氨基酸羟化酶的辅酶，是一氧化氮合酶的重要辅因子，在人体内中具有抗氧化和清除活性氮氧化物的功能[2]。

脑功能障碍：四氢生物蝶呤是酶控制单胺类神经递质(包括多巴胺和血清素)合成和分泌的关键辅助因子。BH4水平的缺乏可能导致神经递质反应性障碍，表现为运动功能障碍、肌肉损伤、运动障碍、癫痫发作和智力迟钝。通过缺乏SPR基因的动物模型试验，表明SPR在BH4稳态调节和神经递质反应性障碍中的作用。

慢性疼痛：基因表达谱数据显示GTPCH、SPR和醌二氢蝶啶还原酶这三种酶对控制细胞内BH4水平至关重要，在受损感觉神经元中被高度调节。由于SPR的酶活性可以调节慢性疼痛，因此，SPR是开发镇痛药的一个有价值的靶点。

疼痛作用机制：炎症激活后，GTPCH(鸟苷三磷酸环水解酶I)、IDO（内多酰胺2,3-双加氧酶）和KMO（肾嘌呤3-单加氧酶）在大脑和免疫细胞中的表达和活性增强。炎症诱导的KYN/BH4通路上调的特征是伤害性感受性化合物的增加，如QUIN（喹啉酸）和BH4。因此，神经元的活动发生了深刻的变化，最终导致疼痛感的加剧。神经活性化合物QUIN是NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)激动剂，它通过调节该受体来加剧超敏反应（如下图所示）。BH4诱导前伤害感受效应的确切分子机制尚未完全阐明。[3]

[3] Staats Pires A. et al. Kynurenine and tetrahydrobiopterin pathways crosstalk in pain hypersensitivity. Front. Neurosci. 2020, 14: 620.

[4] Wu, Y. et al. Sepiapterin reductase: Characteristics and role in diseases. J. Cell Mol. Med. 2020, 00: 1-12.

SPR靶点在镇痛领域的药物20余个，均为小分子，未出现处于活跃期阶段，显示出该靶点开发药物的难度，也蕴藏着机遇。SPR抑制剂药物从第一代(IC₅₀ 0.06 mM)，第二代利用酵母三杂交筛选和亲和层析结合的方法，筛选出柳氮磺胺吡啶(SZZ)、磺胺噻唑、磺胺甲恶唑(IC₅₀ 10^-4 mM)，到第三代SPRi3 (IC₅₀ 7.4×10^-5 mM)，QM385 (IC₅₀ 1.49×10^-6 mM)，生物活性取得了重大突破^[4]。

成都英国威廉希尔公司生物科技有限公司是北京阳光诺和药物研究股份有限公司（代码：688621）子公司，重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台，在多肽创新药物领域的研发处于国内前列，逐步建立了公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局，覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域，公司通过国家高新技术企业认定，并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。

团队以特殊靶向蛋白的特异性配体结构识别为基础，精准设计并通过AMBER的方式搭建基于分子动力学模拟的多肽特色化合物库，实现蛋白或细胞水平的功能活性生物筛选体系，系统掌握多肽药学各阶段的工艺控制关键技术。在创新研发体系方面，自主搭建了一套行之有效的多肽靶向药物建库与筛选体系，核心在于特殊靶向蛋白的多肽内源性配体结构为基础，通过计算机辅助设计与模拟对接，保留多肽关键序列片段，再通过AMBER对该序列进行构象预测，先导化合物优化，从而完成实体库的搭建以及酶学和细胞层面的活性筛选，避免了传统高通量亲和筛选的大量假阳性问题，过程控制更加精准，大幅缩短研发周期。

公司致力于多肽、类肽方向的创新药及仿制药的研究，为客户提供覆盖镇痛、肾病并发症、抗菌、糖尿病、心血管、生殖健康等多个治疗领域的多肽药物的分子设计与筛选、早期药效学评价、定制合成和质量研究、新型载药系统等创新制剂的研发、多肽仿制药开发及中试生产等“全过程一站式”研发服务。